Οιστρογονικές και νευροπροστατευτικές δράσεις του νευροστεροειδούς δεϋδροεπιανδροστερόνη

Abstract

The aim of the study was triple: (1) To determine whether dehydroepiandrosterone (DHEA) exerts hormonal activity in breast cancer cells (MCF-7), in endometrial adenocarcinoma cells (Ishikawa) as well as in prostate adenocarcinoma cells (LNCaP). We were also interested in the type of the receptor which is being involved in mediating DHEA’s activity. The results indicate that DHEA exhibits estrogenic activity in Ishikawa adenocarcinoma cells and in MCF-7 breast cancer cells while it is unable to induce proliferation in LNCaP prostate cells. DHEA activation of MCF-7 cell proliferation was mediated through ERα and required mainly conversion of DHEA to 5-androstenediol (5-diol). Given that 17β hydroxy-steroid-dehydrogenase type 1 (17β HSD-1), the enzyme that converts DHEA to 5-diol, is overexpressed in breast cancer cells, the use of DHEA as a dietary supplement is contraindicated in high risk subjects for breast cancer. (2) To study whether DHEA can modulate the anticancer activity of a chemopreventive factor (ebenfuran III), which is being uptaken by the diet. The results showed that estradiol, at physiological concentrations, was able to improve the anticancer activity of ebenfuran III in breast cancer cells, while DHEA, even at supraphysiological concentrations, was ineffective in this respect. (3) To study whether DHEA and its metabolites can protect the immortalized hippocampal HT22 cells from oxidative stress-induced cell death. The results showed that only E2 is able to protect the HT22 cells, in pharmacological concentrations, while DHEA is ineffective in this respect. We also showed that estradiol, at physiological concentrations, was able through ERα to improve the neuroprotective potency of a synthetic antioxidant (1,4 benzoxazine).

O σκοπός της διατριβής ήταν τριπλός: (1) Να διευκρινιστεί εάν η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) έχει ορμονική δράση σε καρκινικά κύτταρα μαστού (MCF-7), μήτρας (Ishikawa) και προστάτη (LNCaP) και μέσω ποιου υποδοχέα εξασκεί τη δράση της. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η DHEA παρουσιάζει οιστρογονική δράση σε καρκινικά κύτταρα μαστού και μήτρας ενώ δεν επάγει τον πολλαπλασιασμό στα κύτταρα αδενοκαρκινώματος του προστάτη. Ειδικά για την επαγωγή του πολλαπλασιασμού στα κύτταρα MCF-7, η δράση αυτή μεσολαβείται από τον υποδοχέα οιστρογόνων τύπου α (ERα) και οφείλεται κυρίως στο μεταβολισμό της DHEA σε 5-ανδροστενοδιόλη (5-diol). Δεδομένου ότι η 17β υδροξυ-στεροειδο-δεϋδρογενάση τύπου 1 (17β HSD-1), που είναι το ένζυμο που μετατρέπει την DHEA σε 5-diol, υπερεκφράζεται στον καρκινικό ιστό, η χρήση της DHEA αντενδείκνυται σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρκίνο του μαστού. (2) Να μελετηθεί η δράση της DHEA σε συνδυασμό με ένα χημειοπροστατευτικό παράγοντα (την εμπενφουράνη ΙΙΙ) που προσλαμβάνεται με συγκεκριμένη διατροφή. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η οιστραδιόλη σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις ενισχύει την αντικαρκινική δράση της εμπενφουράνης ΙΙΙ σε καρκινικά κύτταρα του μαστού. Αντίθετα η DHEA, ακόμη και σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις, δεν βελτιώνει την αντικαρκινική δράση της εμπενφουράνης ΙΙΙ. (3) Να μελετηθεί η νευροπροστατευτική δράση της DHEA και των μεταβολιτών της στα νευρικά κύτταρα ΗΤ22 όταν αυτά υπόκεινται σε οξειδωτικό στρες. Το αποτέλεσμα της μελέτης αυτής έδειξε ότι μόνο η οιστραδιόλη προστατεύει τα κύτταρα ΗΤ22 από το θάνατο λόγω οξειδωτικού στρες, σε φαρμακολογικές συγκεντρώσεις, ενώ η DHEA όχι. Επίσης η οιστραδιόλη, δρώντας μέσω του ERα σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, βελτιώνει τη νευροπροστατευτική ικανότητα ενός συνθετικού αντιοξειδωτικού (1,4 βενζοξαζίνη).