Investigation of the fuctional architecture of the human thermoregulatory system through biochemical indices

Abstract

Uncoupling protein-1, a mitochondrial inner membrane protein, is the main player in non-shivering thermogenesis and is expressed in brown and brown-like adipocytes. Uncoupling protein 1-mediated thermogenesis leads to excess energy expenditure as the fat energy storage is used for body heat production and thus, is one of the most rapidly advancing areas in obesity research. The present PhD project aims to identify factors to treat human adipose excess through uncoupling protein-1 activation. Our systematic analysis identified L-menthol as one of the molecules that can activate rodent UCP1 in brown and brown-like adipocytes through transient receptor potential melastatin 8 ion channel (TRPM8) stimulation, leading to increase rodent metabolism and decrease adiposity. In humans, a single L-menthol skin administration increased thermogenesis and metabolic rate but these showed a minor increase following oral L-menthol administration. However, 1-month of daily L-menthol cream application did not increase human metabolism or white adipose tissue plasticity and did not affect body composition. Future analysis on the activity of proteins involved in metabolism and white adipose tissue plasticity following daily L-menthol administration and also on human TRPM8 cold-sensitive gating are essential to clarify the observed results and thus, to confirm L-menthol as promising candidate treatment for human cardio-metabolic diseases.

Η αποσυζευκτική πρωτεΐνη 1 (UCP1), η οποία είναι μία πρωτεΐνη της εσωτερικής μεμβράνης των μιτοχονδρίων, παίζει θεμελιώδη ρόλο στη θερμογέννεση χωρίς ρίγος των θηλαστικών και εκφράζεται στα καφέ και στα μπεζ λιποκύτταρα. Η θερμογέννεση μέσω της UCP1 οδηγεί σε αύξηση του μεταβολικού ρυθμού, καθώς η ενέργεια που είναι αποθηκευμένη στα λιποκύτταρα χρησιμοποιείται για την παραγωγή θερμότητας στο σώμα και, ως εκ τούτου, είναι ένα από τα πιο ραγδαία αναπτυσσόμενα πεδία στην έρευνα κατά της παχυσαρκίας. Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως στόχο τον εντοπισμό παραγόντων για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας μέσω της δραστηριοποίησης της UCP1. Η συστηματική μας ανάλυση εντόπισε τη μέντα (L-menthol) ως ένα από τα μόρια τα οποία μπορούν να ενεργοποιήσουν την UCP1 σε καφέ και μπεζ λιποκύτταρα τρωκτικών μέσω των ιοντικών διαύλων transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8). Η διαδικασία αυτή έχει ως αποτέλεσμα να αυξηθεί ο μεταβολισμός των τρωκτικών και να μειωθούν τα επίπεδα παχυσαρκίας. Μελέτες μας σε υγιείς ανθρώπους έδειξαν ότι μια εφαρμογή L-menthol στο δέρμα (με κρέμα επάλειψης) αύξησε την παραγωγή θερμότητας και το μεταβολικό ρυθμό. Αντίστοιχη χορήγηση δια του στόματος (χάπι) έδειξε πολύ μικρή αύξηση στην παραγωγή θερμότητας και το μεταβολικό ρυθμό. Ωστόσο, καθημερινή χορήγηση εφαρμογής L-menthol με κρέμα για 30 ημέρες δεν προκάλεσε αλλαγές στο μεταβολισμό ή την πλαστικότητα του λευκού λιπώδους ιστού και δεν προκάλεσε μεταβολές στη σύσταση του σώματος. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για τη διερεύνηση των επιπτώσεων της καθημερινής χορήγησης L-menthol στη δραστηριότητα των πρωτεϊνών οι οποίες επηρεάζουν το μεταβολισμό και την πλαστικότητα του λευκού λιπώδους ιστού καθώς επίσης και τη λειτουργία των ιοντικών διαύλων TRPM8 στο κρύο. Οι μελέτες αυτές θα επιβεβαιώσουν (ή όχι) τη χορήγηση L-menthol ως θεραπεία για τα καρδιο-μεταβολικά νοσήματα που μαστίζουν την ανθρωπότητα.