Θεραπεία στυτικής δυσλειτουργίας αγγειακής αιτιολογίας με κρουστικά κύματα: συγκριτική μελέτη με αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5

Abstract

Aim: To evaluate the efficacy of low density shockwave therapy (Li-SWT) for the treatment of vasculogenic erectile dysfunction (ED) and compare its efficacy with that of phosphodiesterase type 5 (PDE5i) inhibitors. For this purpose and within the concept of this PhD thesis, three prospective studies with similar design were carried out. In all the studies evaluation of response to treatment was done both subjectively using patient questionnaires (IIEF, SEP) and objectively using color Doppler ultrasound of the penis (triplex US). The treatment protocol followed in study # 1 was adopted from the original pilot study of Li-SWT for ED. There had been no scientific evidence to support that this is the optimal protocol for Li-SWT treatment and there are no data on the safety and efficacy of repeat treatment. Study # 2 evaluated the efficacy and safety of different treatment protocols (6 sessions versus 12 sessions, once or twice a week). In study #3 we evaluated the efficacy and safety of repeat treatment for patients already treated with LiSWT in study # 2.Material and methods: Study #1 was a double-blind, randomized, sham-controlled study. Initially, in an open label study, PDE5i were administered at the maximum dose to assess the degree of response to treatment. Responders to PDE-5i followed a four-week period of drug discontinuation (“washout” period) prior to randomization. A total of 46 patients were randomized; 30 patients received active treatment with Li-SW while 16 patients received sham treatment. Both prior to treatment initiation and at 3 months after the last session all patients underwent penile Triplex US performed by the same examiner. Patients completed the IIEF questionnaire at baseline and at months 1,3,6 and 12 (FU) after the last session. Following the same study design, 42 patients were randomized in study # 2, 21 in group A and 21 in group B. Group A patients were treated once weekly while group B patients were treated twice weekly for 6 weeks (6 and 12 sessions respectively). All patients were subjected to penile triplex US, performed by the same examiner, at baseline and at 3 months following the last session. Patients completed the IIEF questionnaire at baseline and at months 1, 3 and 6 after the last session. A total of 36 patients, 18 from group A and 18 from group B of study #2 who completed the 6-month follow-up without achieving normal erectile function (IIEF>25) were enrolled in study #3 and received 6 additional sessions of LiSWT (twice a week for group A, once a week for group B). All were subjected to penile triplex US performed by the same examiner at 3 months after the last session and the results were compared with the original Triplex of study #2. Patients completed the IIEF questionnaire at baseline and also at months 1,3 and 6. Results: In study#1 a greater improvement for the active therapy group, assessed with IIEF-ED, was seen. Comparison of the two groups was done based on the mean IIEF-ED score with the difference becoming statistically significant after 3 months of follow-up (p = .02) and remaining significant at months 6,9 and 12 (p <.01). The mean change in PSV for the active treatment group was 4.5 cm/sec versus 0.6 cm/sec for the sham treatment group (p <.001). For both the active and sham treatment groups, IIEF-ED was statistically significantly higher with PDE5i and this effect was maintained in all FUs (p <.05). In study #2, based on the IIEF-ED score, both groups showed a statistically significantly improvement compared to baseline at 1, 3 and 6 months following the last session (p <0.001). Comparison of the two groups, using the IIEF-ED mean values, showed a trend towards better improvement for Group B without however becoming statistically significant (p<.05). PSV increased statistically significantly in both treatment groups after treatment (p <0.001). At 3 months FU, the mean PSV in group B (35.4 cm/sec) was higher than in group A (33.4 cm/sec) but the difference was not statistically significant (p=0.06). For both groups, the IIEF-ED was statistically significantly higher with the use of PDE5i and this effect was maintained in all FUs (p<0.05). In study #3, after 6 additional therapies, both group A and group B patients showed further improvement (p <0.001 and p <0.003 respectively). Comparison of the two groups using the mean IIEF-ED values did not show any statistically significant difference (p <.05). The mean PSV change for group A was 1.96 cm/sec versus 0.13 cm/sec for group B (p = 0.082). For group A, IIEF-ED was statistically significantly higher with the use of PDE5i, and this effect was maintained in all FUs (p <0,05). For group B, IIEF-ED was higher, but not statistically significant, at 3 and 6 months after the last session (p> 0.5). No side effects were observed in any of the studies.Conclusions: Li-SWT appears to be an effective and safe option for the treatment of vasculogenic erectile dysfunction by using standard and alternative protocols. It can be safely repeated in patients who have already undergone the same treatment resulting in further improvement. The effect is dose-dependent and after 18 sessions it approximates the efficacy of PDE5i. The results of this thesis give more flexibility to the urologist to determine a treatment plan depending on the severity of the problem and the patient's preferences.

Σκοπός: Να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της στυτικής δυσλειτουργίας (ΣΔ) αγγειακής αιτιολογίας με χρήση κρουστικών κυμάτων (Li-ESWT) και να συγκριθεί η αποτελεσματικότητά της με εκείνη της φαρμακευτικής θεραπείας με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5i). Προς τον σκοπό αυτό και στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκαν τρεις μελέτες με τον ίδιο σχεδιασμό. Σε όλες τις μελέτες η αξιολόγηση της ανταπόκρισης στις θεραπείες έγινε υποκειμενικά με την χρήση ερωτηματολογίων (IIEF, SEP) και αντικειμενικά με έγχρωμο υπερηχογράφημα αγγείων πέους (Triplex). Το πρωτόκολλο θεραπείας που ακολουθήθηκε στην μελέτη 1 ήταν αυτό που ορίστηκε στην πρώτη πιλοτική μελέτη με Li-ESWT για ΣΔ. Δεν υπήρχαν επιστημονικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι είναι το ιδανικό πρωτόκολλο για ΣΔ ούτε αν είναι αποτελεσματική και ασφαλής η επανάληψη της θεραπείας. Στη δεύτερη μελέτη αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια διαφορετικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων (6 έναντι 12 συνεδριών μία ή δύο φορές την εβδομάδα). Στην τρίτη μελέτη αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια επανάληψης της θεραπείας σε ασθενείς της μελέτης 2. Μέθοδος: Η μελέτη 1 ήταν διπλή, τυφλή, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία. Αρχικά σε μια ανοικτή μελέτη χορηγήθηκαν PDE5i στη μέγιστη δόση με σκοπό την καταγραφή του βαθμού της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν η μελέτη προέβλεπε μια περίοδο τεσσάρων εβδομάδων διακοπής των PDE5i (περίοδος έκπλυσης) πριν την τυχαιοποίηση. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 46 ασθενείς, οι 30 υποβλήθηκαν σε ενεργή θεραπεία με Li-ESW και οι 16 σε εικονική. Πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και στους 3 μήνες μετά την τελευταία συνεδρία όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε Triplex αγγείων πέους από τον ίδιο εξεταστή. Οι ασθενείς συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο IIEF στην επίσκεψη έναρξης και στους μήνες 1,3,6 και 12 (FU) μετά την τελευταία συνεδρία.Ακολουθώντας τον ίδιο σχεδιασμό, στη μελέτη 2 τυχαιοποιήθηκαν 42 ασθενείς, 21 στην ομάδα Α και 21 στην ομάδα Β. Οι ασθενείς της ομάδας Α υποβλήθηκαν σε θεραπεία μία φορά την βδομάδα ενώ οι της ομάδας Β δύο φορές την εβδομάδα για 6 συνολικά εβδομάδες (6 και 12 συνεδρίες αντίστοιχα). Όλοι υποβλήθηκαν σε Triplex αγγείων πέους από τον ίδιο εξεταστή στην επίσκεψη έναρξης και στους 3 μήνες μετά την τελευταία συνεδρία. Οι ασθενείς συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο IIEF στην επίσκεψη έναρξης και μήνες 1,3 και 6 μετά την τελευταία συνεδρία.Συνολικά 36 ασθενείς, 18 της ομάδας Α και 18 της ομάδας Β από τη μελέτη 2 που ολοκλήρωσαν τους 6 μήνες παρακολούθησης χωρίς να επιτύχουν φυσιολογική στυτική λειτουργία (IIEF25) εντάχθηκαν στην μελέτη 3 και έλαβαν 6 επιπλέον συνεδρίες με Li-ESW (η ομάδα Α δύο φορές την εβδομάδα και η ομάδα Β μία φορά την εβδομάδα). Όλοι υποβλήθηκαν σε Triplex αγγείων πέους από τον ίδιο εξεταστή στους 3 μήνες μετά την τελευταία συνεδρία της μελέτης 3 και η σύγκριση έγινε με το αρχικό Triplex της μελέτης 2. Οι ασθενείς συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο IIEF στην επίσκεψη έναρξης και στους μήνες 1,3 και 6. Αποτελέσματα: Στην μελέτη 1 καταγράφηκε μεγαλύτερη βελτίωση για την ομάδα ενεργής θεραπείας όπως αυτή εκτιμήθηκε με το IIEF-ED. Η σύγκριση των δύο ομάδων έγινε με κριτήριο τις μέσες τιμές του IIEF-ED σκορ, η διαφορά κατέστη στατιστικά σημαντική μετά στους 3 μήνες παρακολούθησης (p=.02) και παρέμεινε σημαντική στους μήνες 6,9 και 12 (p<.01). Η μέση αλλαγή της μέγιστης τελοδιαστολικής πίεσης (PSV) στο Triplex για την ομάδα ενεργής θεραπείας ήταν 4,5 cm/sec έναντι 0,6 cm/sec για την ομάδα εικονικής θεραπείας (p<.001). Τόσο για την ομάδα ενεργής όσο και για την ομάδα εικονικής θεραπείας το IIEF-ED ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο με την χρήση PDE5i και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε σε όλα τα FU (p <.05). Στην μελέτη 2 με βάση το IIEF-ED σκορ και οι δύο ομάδες βελτιώθηκαν στατιστικά σημαντικά συγκριτικά με την επίσκεψη έναρξης στους 1, 3 και 6 μήνες μετά την τελευταία συνεδρία (p <0,001). Η μεταξύ τους σύγκριση με τις μέσες τιμές IIEF-ED έδειξε μια τάση μεγαλύτερης βελτίωσης για την ομάδα Β χωρίς όμως να καταστεί στατιστικά σημαντική (p <.05). Η PSV αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά και στις δύο ομάδες μετά τη θεραπεία (p <0,001). Στους 3 μήνες FU η μέση τιμή PSV στην ομάδα Β (35,4 cm/sec) ήταν υψηλότερη από ότι στην ομάδα Α (33,4 cm/sec) αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,06). Και για τις δύο ομάδες το IIEF-ED ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο με την χρήση PDE5i και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε σε όλα τα FU (p <.05).Στην μελέτη 3, μετά 6 επιπλέον θεραπείες, σε όλα τα FU παρατηρήθηκε περαιτέρω βελτίωση τόσο για τους ασθενείς της ομάδας Α (p <0,001) όσο και της ομάδας Β (p<0,003). Η μεταξύ τους σύγκριση με τις μέσες τιμές IIEF-ED δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p <.05). Η μέση αλλαγή της PSV για την ομάδα Α ήταν 1,96 cm/sec έναντι 0,13 cm/sec για την ομάδα Β (p= 0.082). Για την ομάδα Α το IIEF-ED ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο με την χρήση PDE5i, και αυτό διατηρήθηκε σε όλα τα FU (p<0.5). Για την ομάδα Β το IIEF-ED ήταν υψηλότερο, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά, στους 3 και 6 μήνες μετά την τελευταία θεραπεία (p>0.5) Δεν παρατηρήθηκαν παρενέργειες σε καμιά από τις μελέτεςΣυμπεράσματα: Η Li-SWT φαίνεται να είναι μια αποτελεσματική και ασφαλής επιλογή στη θεραπεία της αγγειακής στυτικής δυσλειτουργίας τόσο με το κλασσικό πρωτόκολλο όσο και με τα εναλλακτικά. Μπορεί να επαναληφθεί με ασφάλεια σε ασθενείς που ήδη έχουν υποβληθεί στην ίδια θεραπεία στο παρελθόν, προσφέροντας επιπλέον βελτίωση. Το αποτέλεσμα είναι δοσοεξαρτώμενο καθώς στις 18 συνεδρίες προσεγγίζει την αποτελεσματικότητα των PDE5i. Τα αποτελέσματα δίνουν μεγαλύτερη ευελιξία στον ουρολόγο να καθορίσει ένα θεραπευτικό πλάνο ανάλογα με την βαρύτητα του προβλήματος και τις προτιμήσεις του ασθενούς.