Υπερμοριακή χημεία: σχεδιασμός, σύνθεση και εφαρμογές δενδριτικών νανοφορέων περιεχόντων μακροκυκλικούς δακτυλίους ως δομικά συστατικά

Abstract

The present PhD thesis joins together two parts of research fields of supramolecular chemistry, the dendrimers and other macromolecular topologies. Especially calix-[4]-arenes are an attractive approach to the study of molecular recognition. Dendrimers in drug-delivery system is an example of various host-guest interactions. The utilization of dendrimers in medicine has shown to improve drug delivery by increasing the solubility and bioavailability of many drugs. Furthermore, dendrimers can increase both cellular uptake and targeting ability, and decrease drug resistance. Herein we describe the design, synthesis and characterization of novel dendritic host compounds, containing calix-[4]-arene moiety as the core unit, surrounded by Frechet type poly(benzyl ether) wedges, modified at the periphery with bromine atoms or with tert-butyl ester groups, of first, second and third generation. Following the step by step synthetic strategy, the calix-[4]-arene-based dendrimers were built in a convergent manner by coupling dendritic branches (dendrons) to the calix-[4]-arene core unit. Initially for the formation of dendritic calixarenes we have explored the synthetic way based on typical phase-transfer reaction conditions that was successfully applied in the synthesis of the poly(benzyl ether) dendrons. In particular, interest was focused on: (1) the nature of the end groups (hydrophobic or hydrophilic), (2) the effect of the degree of branching of the core both on dendrimer properties and on the synthetic access to higher generation. All calix-[4]-arene-based dendrimers were characterized by 1H- and 13C-NMR, ESI-MS, FAB-MS and MALDI-TOFMS and were shown to be in cone conformation.

Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής γίνεται σύνδεση δύο επί μέρους πεδίων της Υπερμοριακής Χημείας, των δενδρομερών και των καλιξαρενίων. Τα σχεδιασθέντα, νέου τύπου καλιξαρενο-δενδρομερή συνίστανται από έναν καλώς προοργανωμένο λειτουργικό πυρήνα και συμμετρικά διακλαδιζόμενους δενδριτικούς κλάδους. Ως κλάδοι των νέων μορίων επιλέχθηκαν τα πολύ-αρυλοαιθερικά δενδρομερή τύπου Frechet, κατάλληλα τροποποιημένα στην επιφάνειά τους, τόσο με άτομα βρωμίου, όσο και με ομάδες tert-βουτυλεστέρα. Ως καλιξαρενικός πυρήνας επιλέχθηκε το καλιξ-[4]-αρένιο. Η μελέτη της αντίδρασης σύζευξης μεταξύ των ενεργοποιημένων δενδρονίων με τον καλιξαρενικό πυρήνα πραγματοποιείται σε διάφορες συνθήκες και αποδείκνύεται ότι λαμβάνει χώρα περισσότερο μέσω μιας πυρηνόφιλης μονομοριακής υποκατάστασης (SN1), παρά μιας πυρηνόφιλης διμοριακής υποκατάστασης (SN2). Όπως προκύπτει από τις αποδόσεις των αντιδράσεων σύζευξης, τα δενδρόνια που διαθέτουν tert-βουτυλεστέρες στην επιφάνειά τους υπόκεινται ευκολότερα στην εν λόγω υποκατάσταση, σε σχέση με τα αντίστοιχα που φέρουν άτομα βρωμίου στην επιφάνειά τους. Σημειώνεται ότι η αντίδραση σύζευξης με το δενδρόνιο τρίτης γενεάς που διαθέτει ομάδες tert-βουτυλεστέρα στην επιφάνειά του απέδωσε το διυποκατεστημένο προϊόν σύζευξης, ενώ η αντίστοιχη με το δενδρόνιο που διαθέτει άτομα βρωμίου στην επιφάνειά του δεν οδήγησε σε κάποιο προϊόν σύζευξης. Έτσι αποδεικνύεται ότι η αντίδραση πλήρους σύζευξης του καλιξ-[4]-αρενίου με ενεργοποιημένα πολύ-αρυλοαιθερικά δενδρομερή τύπου Frechet περιορίζεται στη δεύτερη γενεά. Όλα τα νέα καλιξαρενο-δενδρομερή ταυτοποιήθηκαν με φασματοσκοπικές μεθόδους και από τα δεδομένα προκύπτει ότι στο σύνολό τους λαμβάνουν τη διαμόρφωση του κώνου. Μέσω της σύνδεσης του καλιξαρενικού πυρήνα με τους δενδριτικούς κλάδους διαφόρων γενεών επιδιώκεται η ανάπτυξη νέων δενδριτικών νανοφορέων για τη συμπλοκοποίηση/αναγνώριση βιοδραστικών μορίων. Η προσάρτηση των δενδριτικών κλάδων στο μητρικό καλιξαρένιο αναμένεται να αυξήσει τη δυνατότητα συμπλοκοποίησης τέτοιων μορίων καθώς, από τη μία, η διαμόρφωση που λαμβάνουν τα νέα καλιξαρενο-δενδρομερή επιτρέπει την προσέγγιση του ξενιστή από την μη υποκατεστημένη και, ως εκ τούτου, μη παρεμποδισμένη πλευρά της ευρείας επιφάνειας του καλιξαρενικού πυρήνα και, από την άλλη, η προσάρτηση των δενδρονίων οδηγεί στη δημιουργία ενός μοριακού οικοδομήματος που διαθέτει ευδιάκριτα λειτουργικά σημεία σύνδεσης με τον ξενιστή, τόσο στην επιφάνεια όσο και στο εσωτερικό των δενδριτικών κλάδων.