Σύνθεση φαρμακευτικών δραστικών ενώσεων με χρήση της χημείας συνεχούς ροής (flow chemistry)

Abstract

The purpose of the Doctoral Thesis was the development of continuous flow methods to solve practical difficulties of conventional methods related to the optimization of their yields, the more efficient and practical synthesis of large quantities and their safer conduct. In the first part was attempted the development of a new method for the chlorination of unsaturated substrates using the TMSCl-PhSOMe system, using both stoichiometric and catalytic amounts of PhSOMe. The methodology was developed with the possibility of being extended to continuous flow conditions in order to overcome the usual industrial problems of using toxic chlorine reagents to achieve this transformation. In the second part follows the study of the development of continuous flow methods using oxygen gas to achieve oxidation reactions, a particularly demanding field that responds to a wide range in the chemical industry. Based on known reactions under conventional conditions (oxidations of unsaturated compounds to epoxides and boronic acids to phenols), continuous flow protocols were developed and the methods were compared. In the third part and in the framework of the ΕΡΕΥΝΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ program, in collaboration with the pharmaceutical industry Pharmathen S.A. tested the use of continuous flow for the synthesis of pharmaceutical intermediates and final active substances with the aim of exploiting them by industry. Finally the fourth and last part deals with the possibility of continuous flow methods to be applied in multiple stages (or continuously) during the synthesis of natural products. As a study was set the preparation of intermediates for the collective synthesis of sesquiterpenoids.

Σκοπός της Διδακτορικής Διατριβής ήταν η ανάπτυξη μεθόδων συνεχούς ροής για την επίλυση πρακτικών δυσκολιών των συμβατικών μεθόδων που αφορούσαν στην βελτιστοποίηση των αποδόσεών τους, την αποτελεσματικότερη και πρακτικότερη σύνθεση μεγάλων ποσοτήτων και στην ασφαλέστερη διεξαγωγή τους. Στο πρώτο μέρος επιχειρήθηκε η ανάπτυξη μιας νέας μεθόδου χλωρίωσης ακόρεστων υποστρωμάτων με τη χρήση του συστήματος TMSCl-PhSOMe, χρησιμοποιώντας τόσο στοιχειομετρικές όσο και καταλυτικές ποσότητες PhSOMe. Η μεθοδολογία αναπτύχθηκε με δυνατότητα επέκτασής της σε συνθήκες συνεχούς ροής προκειμένου να ξεπεραστούν τα συνήθη βιομηχανικά προβλήματα χρήσης τοξικών αντιδραστηρίων χλωρίου για την επίτευξη των εν λόγω αντιδράσεων. Στο δεύτερο μέρος ακολουθεί η μελέτη ανάπτυξης μεθόδων συνεχούς ροής με τη χρήση αερίου οξυγόνου για την επίτευξη αντιδράσεων οξείδωσης, ένα ιδιαίτερα απαιτητικό πεδίο που απαντά σε μεγάλο εύρος στη χημική βιομηχανία. Βασιζόμενοι σε γνωστές αντιδράσεις (οξειδώσεις ακόρεστων ενώσεων σε εποξείδια και βορονικών οξέων σε φαινόλες) που αναπτύχθηκαν από την ομάδα μας σε συμβατικές συνθήκες αναπτύχθηκαν πρωτόκολλα συνεχούς ροής και έγινε σύγκριση των μεθόδων, με κύριο στόχο τη βελτιστοποίηση των αποδόσεων τους και των χρόνων αντίδρασης. Στο τρίτο μέρος και στο πλαίσιο του προγράμματος ΕΡΕΥΝΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ, σε συνεργασία με τη φαρμακοβιομηχανία Pharmathen S.A. δοκιμάστηκε η χρήση συνεχούς ροής για τη σύνθεση φαρμακευτικών ενδιαμέσων και τελικών δραστικών ουσιών έχοντας ως στόχο την εκμετάλλευση τους από τη βιομηχανία. Τέλος το τέταρτο και τελευταίο μέρος της Διδακτορικής Διατριβής πραγματεύεται τη δυνατότητα των μεθόδων συνεχούς ροής να εφαρμοστούν σε πολλαπλά στάδια (ή συνεχόμενα) κατά τη σύνθεση φυσικών προϊόντων. Ως μελέτη τέθηκε η παρασκευή ενδιαμέσων για τη συλλογική σύνθεση σεσκιτερπενοειδών η οποία έχει αναπτυχθεί από την ομάδα μας.