Η συμμετοχή του συστήματος των λιποπρωτεϊνών στη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού

Abstract

Morbid obesity and accompanied metabolic disorders show an increasing prevalenceworldwide, at an alarming rate. Despite the intense research effort, there is no effective pharmacological intervention to this date. Metabolic activation of white adipose tissue into brown (Brown into White – BRITE) is considered a promising strategy for the treatment of morbid obesity, which has subsequently attracted great research interest over the years. Apolipoprotein E (APOE) has recently been proven to be an important contributor to dietinduced obesity. Based on our published data and current knowledge in the field, APOE expression in the brain is a potent mediator of the processes leading to diet-induced obesity, while hepatic APOE expression contributes to resistance to obesity. The aim of this doctoral study is to evaluate the effect of hepatic overexpression of modified APOE forms in thedevelopment of obesity and in metabolic regulation of white adipose tissue mitochondria. The study focuses on APOE4259 and APOE4mut1, two genetically engineered forms of APOE4, sincetheir overexpression in the periphery has been shown to be superior to wild-type APOE anddoes not cause hypertriglyceridemia. According to the results of the present study, APOE4259and APOE4mut1 demonstrated an inhibitory effect in in vitro experiments of the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes into mature adipocytes, through the suppression of PPARγ activity and the de novo synthesis of fatty acids and triglycerides. Furthermore, APOE4mut1 causes an increase in WAT adipocyte metabolic activation of wild-type mice, while its expression in the periphery is not accompanied with the side effect of hypertriglyceridemia. These resultssupport an improved function over wild-type APOE4. However, further investigation of the role of APOE4mut1 in HDL biogenesis and function is warranted, as well as its potential involvement in glucose homeostasis. Consequently, the results of this work advocate the beneficial role of the modified forms of APOE4, highlighting them as possible biological drugs for the treatment of morbid obesity and the accompanied metabolic disorders.

Η νοσογόνος παχυσαρκία και οι μεταβολικές διαταραχές της αυξάνονται, παγκοσμίως, με ανησυχητικό ρυθμό και παρά την έντονη ερευνητική προσπάθεια, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποτελεσματική φαρμακολογική παρέμβαση. Η μεταβολική ενεργοποίηση του λευκού λιπώδους ιστού σε φαιοποιημένο λευκό λιπώδη ιστό (Brown into White – BRITE) θεωρείται μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία της νοσογόνου παχυσαρκίας, που τα τελευταία χρόνια προσέλκυσε μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE) συνεισφέρει σημαντικά στην διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία. Με βάση τα δημοσιευμένα δεδομένα μας και την τρέχουσα γνώση στο πεδίο, η έκφραση της APOE στον εγκέφαλο είναι ένας ισχυρός μεσολαβητής των διαδικασιών που οδηγούν στην διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία, ενώ η ηπατική έκφραση της APOE συμβάλλει στην αντίσταση στην παχυσαρκία. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής υπερέκφρασης τροποποιημένων ΑΡΟΕ μορφών στην ανάπτυξη παχυσαρκίας αλλά και στη μεταβολική ενεργοποίηση των μιτοχονδρίων του λευκού λιπώδους ιστού. Η μελέτη εστιάζει στις APOΕ4259 και ΑΡΟΕ4mut1, δύο γενετικά τροποποιημένες μορφές της ΑΡΟΕ4, καθώς έχει δειχθεί ότι η υπερέκφραση τους στην περιφέρεια υπερέχει της αγρίου τύπου APOE διότι μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης του αίματος δίχως την πρόκληση υπερτριγλυκεριδαιμίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής, οι APOE4259 και APOE4mut1 επέδειξαν ανασταλτική δράση σε πειράματα in vitro διαφοροποίησηςπρολιποκυττάρων σε ώριμα λιποκύτταρα, μέσω καταστολής της δράσης του PPARγ και της de novo σύνθεσης των λιπαρών οξέων και των τριγλυκεριδίων σε κύτταρα 3T3-L1. Επιπλέον,η APOE4mut1 προκάλεσε σημαντική αύξηση της καφεποίησης των λιποκυττάρων του WAT σε ποντίκια αγρίου τύπου, ενώ η έκφραση της στην περιφέρεια δεν συνοδεύτηκε από εμφάνιση υπερτριγλυκεριδαιμίας, γεγονός που συνηγορεί υπέρ της βελτιωμένης δράσης της έναντι της αγρίου τύπου ΑΡΟΕ4. Ωστόσο, κρίνεται αναγκαία η περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου της APOE4mut1 στη βιογένεση και τη λειτουργία της HDL, καθώς και των πιθανών εμπλοκών της στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα της εργασίας συνηγορούν στον ευεργετικό ρόλο των τροποποιημένων μορφών της ΑΡΟΕ4, αναδεικνύοντας τις ως πιθανά βιολογικά φάρμακα για την αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας και των συνοδών μεταβολικών διαταραχών.