Η επίδραση της θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο στο δείκτη μάζας σώματος παιδιών προεφηβικής ηλικίας με επιληψία

Abstract

Valproic acid (VPA) is an antiepileptic drug that is extensively used for treatment of a variety of seizure types in childhood epilepsy. It is well established that VPA treatment is frequently associated with extensive weight gain in children with epilepsy. The pathogenetic mechanism by which VPA can induce weight gain is still not clarified. Several hypothetic mechanisms have been implicated to explain the effect of VPA on the regulation of energy balance: Increased appetite and low blood glucose level, hyperinsulinemia, hyperleptinemia, increased levels of ghrelin, dysregulation of the hypothalamic system etc.The aim of this study was : a) to evaluate the effect of VPA monotherapy on body mass index of prepubertal children with generalized idiopathic epilepsy and b) to evaluate probable effect of VPA on blood insulin, leptin, ghrelin, peptide YY3-36, glucose and lipid levels of patients.A total of 26 prepubertal patients, 14 females and 12 males, mean aged 7 ± 2,63 years were enrolled in this study. All children were newly diagnosed as epileptic after the second episode of unprovoked epileptic seizures. All patients were diagnosed as idiopathic generalized epilepsy and initiate valproate monotherapy at starting dose 10 mg/kg and subsequent titration until optimal clinical response. Maintenance dosage didn’t exceed 30 mg/kg. The seizures were completely controlled in all patients from the first month of antiepileptic therapy.Patients known to suffer from chronic diseases such as cardiopathy, nephropathy, hepatopathy, endocrinopathy, delayed psychomotor development and cerebral palsy were excluded from the study. Moreover, patients known to use or have previous use of drugs that can affect calorie intake were not included in the study.Control healthy subjects comprised of 26 children, 14 girls and 12 boys, were also enrolled in the study. The mean age of children of the control group was 6,92 ± 2,63 years. All control subjects were healthy members of the families of children that are outpatients of the developmental center “A. Fokas”, first department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki. From the control group were excluded children with chronic diseases of liver, kidneys and heart, children with endocrinopathy, infectious diseases or BMI≥95 percentile curve.Study protocol: All patients were clinically examined and puberty stage was assessed according to Tanner. Bone age was evaluated, by the method of Greylich and Pyle based on a radiograph of the left hand and wrist, at the initiation of the study. Brain magnetic resonance was performed at baseline time t0. All patients were prepubertal, had normal physical examination, normal brain MRI findings and bone age consistant with chronological age. of therapy with VPA. Fasting serum insulin, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, insulin, leptin, ghrelin, peptide YY3-36 were obtained at baseline t0 and after 12 months of therapy. Serum valproate levels were also measured at t12.Concerning the control group, body weight, height, and waist circumference of each child were evaluated and BMI was calculated as weight (kg) divided to square height (m2). Assesment of body weight, height and BMI percentiles were done according to the development curves of the A’ Pediatric Department of the university of Athens, applied to Greek population. All measurements were done at the beginning of the study and after 12 months. Z-scores of body weight, height and BMI were calculated at baseline and after 12 months also.The VPA-treated patients had significantly increased weight-Z-score(p=0,001) and Z-score BMI (p=0,026) and waist circumference(p<0,001) at time t12. We didn’t notice any significant difference between the patients and the control group concerning the Z score BMI, weight- Z- score and waist circumference at t0 or t12. Among the VPA-treated patients 2 boys were overweight and 2 other boys were obese at baseline t0 evaluation. These four patients remain overweight and obese respectively at the time t12. Among the 26 patients, 3 girls (11,5%) who had normal BMI at time t0 become overweight at time t12.Serum fasting glucose, total cholesterol, HDL cholesterol and LDL cholesterol levels were not significantly changed at 12 month of therapy. A significant decrease (p=0,044) in serum triglyceride level was noticed at t12 time.Serum insulin, leptin, ghrelin and peptide YY3-36 levels were significantly (p=0.015, p<0,001, p=0.016, p=0.003) increased at the end of the study, 12 months after the initiation of VPA therapy. Two patients (7,7%) develop insulin resistance and hyperinsulinemia at time t12.We evaluate several correlations between the anthropometric and the laboratory parameters of our study. The most interesting results were the positive correlation between insulin and leptin levels at time t0 and t12(p=0.033,p=0.019), and the negative correlation between the change of leptin and the change of ghrelin (p=0.044). No correlation was found between the serum valproate levels and serum levels of glucose, lipids, insulin, leptin, ghrelin and peptide YY3-36. No correlation was reported between the sex of the patient and the levels of serum insulin, leptin, ghrelin and peptide YY3-36.There was no statistical difference between the BMI of male and female patients at t12 time.In conclusion, in our study, prepubertal VPA-treated patients demonstrate a significant increase in weight gain after 12 months of therapy. However, although they gain weight, none of them became obese at the t12 time evaluation. The significant increase that we notice at the levels of insulin, leptin, ghrelin and peptide YY3-36 may be the result of a complicated and multifactorial mechanism by which valproic acid causes obesity.A longer follow-up period and more studies are required in order to clearly demonstrate the way by which VPA affects body weight.The combination of increased body weight and increased waist circumference with hyperinsulinemia makes the VPA-treated patient more susceptible to the risk of the metabolic syndrome. It is important, for the clinician, to evaluate regularly the parameters of body weight, BMI and waist circumference of each patient treated with valproic acid, in order to have the chance to protect his patients through early intervention.

Το βαλπροϊκό νάτριο είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται συχνά για την αντιμετώπιση της παιδικής επιληψίας. Έχει διαπιστωθεί πως η θεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πρόσληψη βάρους σε σημαντικό αριθμό παιδιών με επιληψία. Ο παθογενετικός μηχανισμός με τον οποίο η θεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο μπορεί να προκαλέσε παχυσαρκία παραμένει αδιευκρίνιστος. Έχουν προταθεί διάφοροι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων μπορεί να επηρεασθεί ο έλεγχος της ενεργειακής ισορροπίας, όπως η αυξημένη όρεξη λόγω χαμηλών επιπέδων γλυκόζης, η υπερινσουλιναιμία, η υπερλεπτιναιμία, η αυξημένη έκκριση γκρελίνης, η αποδιοργάνωση του υποθαλαμικού συστήματος κλπ.Σκοπός της προοπτικής αυτής μελέτης ήταν να διερευνηθεί: α) η επίδραση της μονοθεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο στον δείκτη μάζας σώματος παιδιών προεφηβικής ηλικίας με επιληψία και β) η πιθανή επίδραση του βαλπροϊκού νατρίου στα επίπεδα ινσουλίνης, γκρελίνης, λεπτίνης, ΥΥ3-36 πεπτιδίου, γλυκόζης και λιπιδίων των ασθενών.Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκαν 26 προεφηβικοί ασθενείς, 14 κορίτσια και 12 αγόρια, με μέση ηλικία 7 ± 2,63 έτη. Σε όλα τα παιδιά τέθηκε η διάγνωση της επιληψίας μετά το 2ο επεισόδιο επιληπτικής κρίσης. Όλοι οι ασθενείς έπασχαν από γενικευμένη ιδιοπαθή επιληψία και τέθηκαν σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο, με δόση εφόδου 10mg/kg ΒΣ και σταδιακή αύξηση ως την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος (μέγιστη δόση< 30 mg/kgΒΣ). Σε όλους τους ασθενείς επιτεύχθηκε έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων στον πρώτο μήνα αγωγής.Από τη μελέτη μας εξαιρέθηκαν επιληπτικά παιδιά με χρόνια καρδιοπάθεια, ηπατοπάθεια, νεφροπάθεια, ενδοκρινοπάθεια, νοητική υστέρηση και εγκεφαλική παράλυση καθώς και παιδιά που βρίσκονταν υπό άλλη παράλληλη φαρμακευτική αγωγή που θα μπορούσε να αλλοιώσει τα αποτελέσματά μας.Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ακόμη 26 παιδιά, 14 κορίτσια και 12 αγόρια, μέσης ηλικίας 6,93 ± 2,66 ετών που ήταν υγιή αδέλφια παιδιών που παρακολουθούνταν στα τακτικά ιατρεία του Αναπτυξιολογικού κέντρου της Α΄ Παιδιατρικής κλινικής. Από την ομάδα μαρτύρων εξαιρέθηκαν παιδιά με χρόνια ηπατοπάθεια, νεφροπάθεια, καρδιοπάθεια, ενδοκρινοπάθεια, λοιμώδες νόσημα ή ΒΜΙ ≥ 95η ΕΘ για το φύλο και την ηλικία. Σε όλους τους μάρτυρες εκτιμήθηκαν τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά (ΒΣ, ΥΣ, ΠΜ, ΔΜΣ) σε χρόνο to και t12 .Πρωτόκολλο μελέτης: Σε κάθε ασθενή έγινε κλινική εξέταση κατά συστήματα, σταδιοποίηση της εφηβείας, εκτίμηση της ΟΗ και μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου κατά την ένταξή τους στο πρωτόκολλο μελέτης. Όλοι οι ασθενείς μας ήταν προεφηβικοί, είχαν φυσιολογική κλινική εξέταση, φυσιολογική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ΟΗ που αντιστοιχούσε στη χρονολογική ηλικία τους. Σε κάθε ασθενή έγινε έλεγχος των ανθρωπομετρικών χαρακτηριστικών ΒΣ, ΥΣ, ΠΜ, ΔΜΣ και εκτίμηση των τιμών με βάση τις πρότυπες καμπύλες σωματικής αύξησης (ΒΣ, ΥΣ, ΔΜΣ) για τους ελληνόπαιδες κατά τη στιγμή της διάγνωσης (to) και 12 μήνες (t12) μετά την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με ΒΝ. Όλες οι τιμές ΒΣ, ΥΣ και ΔΜΣ εκφράσθηκαν σε Z-scores.Σε κάθε ασθενή έγινε μέτρηση των τιμών νηστείας γλυκόζης, ολικής χοληστερόλης, HDL χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, ινσουλίνης, λεπτίνης, γκρελίνης και πεπτιδίου ΥΥ3-36 σε χρόνους to και t12 καθώς και έλεγχος των επιπέδων ΒΝ σε χρόνο t12.Από τη μελέτη διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση του Ζ-score ΒΣ (p=0,001), Ζ-score ΒΜΙ (p=0,026) και της ΠΜ (p<0,001) των ασθενών στην διάρκεια ενός έτους υπό θεραπεία με βαλπροϊκό νάτριο. Ωστόσο δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στο Z- score ΒΣ, Z-score ΥΣ, Z-score ΔΜΣ και στην ΠΜ μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων τόσο σε t0 όσο και σε t12. Από την ομάδα των ασθενών υπήρχαν 2 αγόρια κατά τη στιγμή της διάγνωσης που εκτιμήθηκαν ως παχύσαρκα, για την ηλικία και το φύλο τους, και 2 άλλα αγόρια που εκτιμήθηκαν ως υπέρβαρα. Τα παιδιά αυτά παρέμειναν παχύσαρκα και υπέρβαρα αντίστοιχα ως το τέλος της μελέτης. Τρεις από τους 26 ασθενείς (κορίτσια) που εκτιμήθηκαν σε t0 ως φυσιολογικού βάρους εξελίχθηκαν σε υπέρβαρα 12 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής (11,5%). Κανένας από τους ασθενείς μας δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή στις τιμές γλυκόζης, ολικής χοληστερόλης, HDL χοληστερόλης και LDL χοληστερόλης 12 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής με βαλπροϊκό νάτριο. Η μέση τιμή των τριγλυκεριδίων παρουσίασε μια οριακά (p=0,04) σημαντική μείωση. Οι μέσες τιμές ινσουλίνης, λεπτίνης, γκρελίνης και πεπτιδίου ΥΥ3-36 παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση (p=0,015, p<0,001, p=0,016, p=0,003). Δύο από τους ασθενείς παρουσίασαν αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία (7,7%). Από τις συσχετίσεις που μελετήθηκαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν η θετική γραμμική συσχέτιση της λεπτίνης με την ινσουλίνη σε t0 και t12 (p=0,033, p=0,019) και η αρνητική γραμμική συσχέτιση της μεταβολής της λεπτίνης με τη μεταβολή της γκρελίνης (p=0,044). Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του φαρμάκου και των τιμών γλυκόζης, τριγλυκεριδίων, ινσουλίνης, λεπτίνης, γκρελίνης και πεπτιδίου ΥΥ3-36 των ασθενών. Επίσης δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του φύλου των ασθενών και των τιμών ινσουλίνης, λεπτίνης, γκρελίνης και πεπτιδίου ΥΥ3-36. Δε διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον ΔΜΣ σε χρόνο t12 ανάμεσα σε αγόρια και κορίτσια.Συμπερασματικά διαπιστώσαμε ότι προεφηβικοί ασθενείς υπό αγωγή με βαλπροϊκό νάτριο παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική πρόσληψη βάρους ένα έτος μετά την έναρξη της αντιεπιληπτικής αγωγής με ΒΝ, χωρίς ωστόσο να εμφανίσουν παχυσαρκία. Η σημαντική αύξηση των τιμών ινσουλίνης, λεπτίνης, γκρελίνης και πεπτιδίου ΥΥ3-36 που διαπιστώνουμε μπορεί να οφείλεται σε ένα σύνθετο παθοφυσιολογικό μηχανισμό μέσω του οποίου το βαλπροϊκό νάτριο δύναται να οδηγήσει σε παχυσαρκία. Φαίνεται πως αυτός ο μηχανισμός είναι πολυπαραγοντικός.Χρειάζεται ενδεχομένως μεγαλύτερος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών και περισσότερες μελέτες προκειμένου να οδηγηθούμε σε ασφαλή συμπεράσματα για τον τρόπο μέσω του οποίου το βαλπροϊκό νάτριο οδηγεί σε παχυσαρκία.Η αύξηση του ΒΣ σε συνδυασμό με αύξηση της ΠΜ και υπερινσουλιναιμία καθιστούν τον ασθενή υπό αγωγή με ΒΝ υποψήφιο για ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου. Απαιτείται επομένως τακτική μέτρηση του ΒΣ και της ΠΜ καθώς και υπολογισμός του ΔΜΣ κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ώστε να γίνει αντιληπτό το πρόβλημα και να αντιμετωπισθεί έγκαιρα.