Μελέτη της συμμετοχής του μονοπατιού b-FGF, NF-κB και iNOS στην αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας

Abstract

Unstable atherosclerotic plaques of the carotid arteries are at great risk for the development of ischemic cerebrovascular events. The degradation of the extracellular matrix by matrix metalloproteinases (MMPs) and nitric oxide induced apoptosis of vascular smooth muscle cells (VSMCs) contribute to the vulnerability of the atherosclerotic plaques. Basic fibroblast growth factor (bFGF) through its mitogenic and angiogenic properties has already been implicated in the pathogenesis of atherosclerosis. However, its role in plaque stability remains elusive. To address this issue, a panel of human carotid atherosclerotic plaques was analysed for bFGF, FGF-receptors-1 and -2 (FGFR-1/-2), inducible nitric oxide synthase (iNOS) and MMP-9 expression. Our data revealed increased expression of bFGF and FGFR-1 in VSMCs of unstable plaques, implying the existence of an autocrine loop, which significantly correlated with high iNOS and MMP-9 levels. These results were recapitulated in vitro by treatment of VSMCs with bFGF. bFGF administration led to up-regulation of both iNOS and MMP-9 that was specifically mediated by nuclear factor-κB (NF-κB) activation. Collectively, our data demonstrate a novel NF-κB-mediated pathway linking bFGF with iNOS and MMP-9 expression that is associated with carotid plaque vulnerability.

Η αθηροσκλήρωση, η συχνότερη μορφή αρτηριοσκλήρωσης είναι υπεύθυνη για τους περισσότερους θανάτους στις ανεπτυγμένες χώρες. Οι επιπλοκές της που περιλαμβάνουν την πρόκληση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (Α.Ε.Ε) και άλλων μείζονων αγγειακών συμβαμάτων οφείλονται στη ρήξη της αθηροσκληρωτικής πλάκας. Είναι γνωστό ότι οι ασταθείς αθηροσκληρωτικές πλάκες των καρωτιδικών αρτηριών είναι υπεύθυνες για την πρόκληση των Α.Ε.Ε. Η αστάθεια των βλαβών προκαλείται από την αποδόμηση της εξωκυττάριας ουσίας από τις μεταλλοπρωτεϊνάσες του στρώματος (MMPs), καθώς και από την προκαλούμενη απόπτωση των λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) από το παραγόμενο σε μεγάλες ποσότητες μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ). Ο βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών (b-FGF) έχει ήδη χαρακτηριστεί για τη συμμετοχή του στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης μέσω της μιτογόνου και αγγειογενετικής του δράσης. Ωστόσο, ο ρόλος του στη ρήξη της πλάκας παραμένει ασαφής. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αποσαφηνιστεί η σημασία της παρουσίας του b-FGF στην αθηροσκλήρωση. Για το σκοπό αυτό μελετήσαμε μια σειρά ανθρώπινων αθηροσκληρωτικών καρωτιδικών πλακών για την έκφραση των μορίων b-FGF, του υποδοχέα-1 του b-FGF (FGFR1), του υποδοχέα-2 του b-FGF (FGFR2), της επαγώμενης ισομορφής της συνθετάσης του ΝΟ (iNOS) και της μεταλλοπρωτεϊνάσης-9 (MMP-9). Τα αποτελέσματά μας ανέδειξαν αυξημένη έκφραση του b-FGF και του FGFR1 στα VSMCs των ασταθών πλακών, υποδηλώνοντας την ύπαρξη αυτοκρινούς μηχανισμού δράσης του αυξητικού παράγοντα καθώς και σημαντική συσχέτισή του με αυξημένα επίπεδα των μορίων iNOS και MMP-9. Τα παραπάνω ευρήματα επιβεβαιώθηκαν στα in vitro πειράματα των VSMCs μετά από επώασή τους με b-FGF. Η χορήγηση του b-FGF οδήγησε σε υπερέκφραση τόσο του iNOS, όσο και του MMP-9 η οποία μεσολαβούνταν από την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα-κΒ (NF-κB). Συμπερασματικά, τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ένα νέο μοριακό μονοπάτι το οποίο σχετίζεται με την αστάθεια της καρωτιδικής αθηροσκληρωτικής πλάκας, πυροδοτείται από τον b-FGF και καταλήγει στην ενεργοποίηση των μορίων iNOS και MMP-9 μέσω του NF-κB.