Αποτελεσματικότητα προπαρασκευαστικών σχημάτων ελαττώμενης ισχύος στην αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε πάσχοντες από κακοήθεις αιματολογικές παθήσεις

Abstract

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HCT) has become a curative therapy for hematological malignancies and a variety of non malignant disorders for forty years. High doses of chemotherapy and radiation, combined with a new immune system generated by an allogeneic graft, have significant potential benefits for the treatment of multiple types of disease. Evidence for the importance of the new immune system in impoving outcome for patients undergoing HCT continues to grow. The aggressive induction regimens utilized in standard HCT may result in multiple organ toxicity; furthermore, prolonged time to engraftment and prolonged use of immunosuppression results in increased risk for bacterial, viral and fungal infections. HCT with fully ablative conditioning is associated with an age - related increase in TRM. It is therefore contra-indicated for older individuals who are mainly at risk of developing other comorbitidies. Due to the high treatment related toxicity in allogeneic transplant and the advanced age of most patients, pioneer investigators have begun evaluating the use of reduced intensity regimen. As a potential solution to the problems of excessive regimen - related toxicity, the reduced intensity or non myeloablative allograft was introduced in the mid-1990s. Short term toxicity is generally decreased so the benefits of allogeneic HCT can potentially be extended to selected younger patients or patients suffering from certain diseases with an evident graft versus leukemia sensitivity in early disease stage. In addition to its utility in patients considered unsuitable for standard “classic” myeloablative HCT, reduced intensity allogeneic HCT RIST is increasingly being used as an alternative approach in patients who could otherwise be eligible for RIST and in a tandem autograft - allograft setting. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (RIST) eradicates malignant cells through a graft-versus-malignancy leukemia effect (GVM-GVL) provided by alloreactive donor T lymphocytes. Various studies have clearly demonstrated the GVL-GVM effect in hematologic malignancies: 1) reduced incidence of leukemic relapse in non syngeneic HCT or in recipients developing GVHD or post Tcell repleted allografts 2) remission induction after DLI in patients relapsed after HCT. During the last ten years single center studies using reduced intensity conditioning followed by allogeneic HCT have been reported in adults. Two general strategies have emerged. One category is based upon immunosuppressive chemotherapeutic drugs usually a purine analog in combination with an alkylating agent. The other approach is based upon low dose total body irradiation. Reduced intensity conditioning regimens are heterogeneous with regard to dose of chemotherapy and radiotherapy and degree of immunosuppression. There are 2 types of conditioning: 1) truly non myeloablative which should allow hematopoietic recovery <28 days without a transplantation and mixed chimerism should be present upon engraftment; 2) reduced myelotoxicity regimens which require a transplant for hematologic recovery. Thirty-seven patients with a median age of 50 (15-63) were allografted from HLA- matched sibling (n: 35) or 8 of 8 allele- matched unrelated (n:2) donors after a reduced chemotherapy based intensity conditioning. They suffered from AML (11), ΜDS (2), ALL (1), NHL (6), Hodgkin disease (6), Mantle NHL (5), MM (2), CLL(3), CML (1). The median follow up was 16 (3-54) months. Fifteen patients had a high disease burden characterized by bulky disease or infiltration of marrow with blasts >10% and 26/37 advanced disease. Τhirteen patients had already undergone stem cell transplantation (11 autologous and 2 allogeneic) pre RIST transplantation. The reduced conditioning regimen was mainly FLUDARABIN-based combined with; busulfan+ATG (18), busulfan+mabCampath (1) busulfan+endoxan (1), endoxan (10) endoxan+ATG (1) endoxan+thiotepa (1) or melphalan (3), idarubicin+aracytin (1) busulfan (1). Thirty-five patients received mobilized peripheral blood graft and 2 patients marrow grafts. Αnti-GVHD prophylaxis mainly consisted of CsA+MMF. The median graft cell dose was: CD34+: 6 x106/kg, CD3+: 4,84 x108/kg. Thirty-five patients engrafted with a median time to reach neutrophils ? 500/μl +10 day and platelets ?50000 /μl +11 day after cytopenia of 8 (4-27) days. Six patients did not receive any red cell transfusion and 10 any platelet transfusion. Twenty-one patients did not develop mucositis and no parenteral nutrition was administered to 18 patients. Full chimerism was succeeded in 25 patients (76%) at a median day +60 (14-180). On multivariate analysis, full chimerism at day +30 was strongly related to: low tumor burden, CD3 cell dose above the median number >4,84 X 108/kg which was further related with the time to full chimerism.Thirteen patients developed aGVHD (35%), of which 9 had clinically significant (? grade II-IV) disease, was related with the non administration of ATG, specific IL2, IL1B recipient cytokine gene polymorphism and the achievement of full chimerism. Complete or partial remission was attained in 27/37 patients. On multivariate analysis, response was related to: low tumor burden at RIST, full chimerism even in the advanced disease. The probability of relapse at 51 months was 50% and was significantly related with: high tumor burden, preceding lines of therapy and ATG administration. Sixteen patients were treated with combined immunotherapeutic approaches; abrupt cessation of CsA, administration IL2 / IFΝ-a, donor lymphocyte infusions or cryo-preserved graft and 46% responded after developing GVHD. The probability Progression Free Survival (PFS) at 4,5 years was estimated to be 27%, higher (39%) for patients with low tumor burden and after full chimerism. On multivariate analysis, only the response to RIST was the strongest predictive factor for outcome. The 4,5-year overall survival was estimated to be 30%. It was higher in early vs. advanced disease (62% vs. 19%). In conclusion, RIST seems to be effective in patients with low tumor burden in early disease with low toxicity even in advanced age.

Αναπτύχθηκαν από το 1995 νέα θεραπευτικά προπαρασκευαστικά με ελαττωμένης ισχύος πρωτόκολλα χημειο ± ακτινοθεραπείας συγκρινόμενα με τα συμβατικά ή άλλα ανοσοκατασταλτικά πρωτόκολλα βασιζόμενα στην προ HCT και μετά την HCT ανοσοκαταστολή. Η ανοσοκατασταλτική δράση του ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικού σχήματος (RIC) είναι ικανή ώστε να επιτρέψει την εμφύτευση του μοσχεύματος και την δημιουργία αρχικά μικτής αιμοποιητικής χίμαιρας. Πολλές παρατηρήσεις έπληξαν το δόγμα ότι η υψηλή δόση κυτταροτοξικής θεραπείας είναι εκ των ουκ άνευ για την εκρίζωση της νόσου. Οι γενετικές διαφορές των άνοσων κυττάρων μεταξύ δότη λήπτη είναι ικανές για την εκρίζωση. Aυτές οι παρατηρήσεις εστίασαν την ίαση μετά HCT στον καθοριστικό ρόλο των ανοσοϊκανών Τ λεμφοκυττάρων του δότη και αποτέλεσαν την επιστημονική βάση για την υπόθεση ότι η HCT θα ήταν εφικτή και σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, ασθενείς με συνοδό νοσηρότητα που αποκλείονταν από την «κλασική» μεταμόσχευση. Κάθε μεταμόσχευση που χρησιμοποιεί μη μυελοκαταστροφικό προπαρασκευαστικό σχήμα χαρακτηρίζεται ως αλλογενής μεταμόσχευση με ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικό σχήμα (Reduced intensity stem cell transplantation -RIST). Διαφορετικά πρωτόκολλα έχουν χρησιμοποιηθεί από μεμονωμένα Κέντρα ανά τον κόσμο, με διαφορετικούς συνδυασμούς κυτταροστατικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων οπότε διαφέρει η μυελοκαταστολή, η ανοσοκαταστολή και η αντιλευχαιμική δράση. Η τοξικότητά τους δηλαδή η βλεννογονίτις, η εμφάνιση GVHD διαφέρει καθώς και η ταχύτητα επίτευξης αιματολογικής αποκατάστασης και αιμοποιητικής χίμαιρας του δότη. Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων με ελαττωμένης ισχύος προπαρασκευαστικό σχήμα αποτελεί την ιδανική βάση ανοσοθεραπείας επειδή σκοπεύει στην αρχική ανάπτυξη μικτής χίμαιρας κυττάρων δότη-λήπτη και στην περαιτέρω εκρίζωση της κακοήθειας με την ειδική αναγνωρισμένη δράση του μοσχεύματος κατά της κακοήθειας και εγκατάσταση της πλήρους σταθερής χίμαιρας των κυττάρων του δότη. Αναλύσαμε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της RIC-HCT σε 37 ασθενείς, διάμεσης ηλικίας 50 (15-63) ετών πάσχοντες από ΟΜΛ (11), ΜΔΣ (2), ΟΛΛ (1), NHL (6), N.Hodgkin (6), Λέμφωμα μανδύα (5), Πολλαπλούν Μυέλωμα (2), ΧΛΛ (3), ΧΜΛ (1). Η διάμεση παρακολούθηση είναι 16(3-54) μήνες. Οι ασθενείς προ της HCT είχαν στην πλειονότητά τους λάβει ? 2 γραμμές θεραπείας (27/37), ήταν σε προχωρημένη φάση νόσου οι 26/37 και με υψηλό φορτίο νόσου οι 15/37 (ογκώδη νόσο ή βλάστες μυελού >10%). Σε 13 ασθενείς είχε διενεργηθεί μεταμόσχευση (αυτόλογη 11, αλλογενής 2). Οι δότες ήταν 35 ταυτόσημα αδέλφια και 2 μη συγγενείς συμβατοί δότες. Το σχήμα προετοιμασίας (RIC) είχε ως βάση fludarabin με προσθήκη: busulfan+ATG (18), busulfan+mabCampath (1) busulfan+endoxan (1), endoxan (10) endoxan+ATG(1) endoxan+thiotepa(1) ή melphalan (3),idarubicin+aracytin(1) busulfan(1). Η προφύλαξη έναντι της GVHD περιελάμβανε κυρίως Cyclosporine και Mycophenolate-Mofetil. Τα μοσχεύματα ήταν περιφερικά αιματικά (35) και 2 μυελικά με διάμεσο αριθμό CD34+: 6X106/kg, CD3+: 4,84 X108/kg . Εμφύτευση επιτεύχθηκε σε 35/37, με πολυμορφοπύρηνα >500/mm3 τη +10 ημέρα (6-16), αιμοπετάλια >50000/mm3 τη +11 (8-29) μετά κυτταροπενία 8 ημερών (Δm). Δεν έλαβαν μεταγγίσεις ερυθρών 6 ασθενείς, αιμοπεταλίων 10, παρεντερική διατροφή 18, ενώ βλεννογονίτιδα εμφάνισαν μόνο 16 ασθενείς. Οξεία νόσο του μοσχεύματος κατά του ξενιστή εμφάνισαν 13 (5 gr.ΙI, 3 gr.ΙII, 1 gr. IV) ενώ χρόνια μορφή 23/30 εκτιμηθέντες (21 εκτεταμένη). Πλήρης αιμοποιητική χίμαιρα διαπιστώθηκε από την +14 ημέρα μέχρι την +180(+60 διάμεση) με FISH ή STR. To χαμηλό φορτίο νόσου μαζί με τα χορηγηθέντα CD3 κύτταρα αποδείχθηκαν σημαντικοί παράγοντες επίτευξης πρώιμης χίμαιρας. Η απάντηση στη νόσο με ύφεση είχε συσχέτιση με την επίτευξη πλήρους χίμαιρας (88% vs 33%). Πλήρης και μερική ύφεση επιτεύχθηκε στο 73% των ασθενών, ενώ στο 27% η νόσος παρέμεινε ανθεκτική. Η πιθανότητα υποτροπής στον συγκεκριμένο πληθυσμό προβαλλόμενη στους 51 μήνες είναι 50% με δυσμενείς στατιστικά σημαντικούς παράγοντες το υψηλό φορτίο νόσου (p:0,007), τις γραμμές θεραπείας (p: 0,01) καθώς και τη χορήγηση ATG (p: 0,005). Ανοσοθεραπευτικοί χειρισμοί έγιναν σε 16 ασθενείς λόγω υποτροπής ή μη απάντησης. Δώδεκα από τους 16 έλαβαν κύτταρα του δότη ( DLIs οι 7, κινητοποιημένο μόσχευμα οι 5). Η πιθανότητα επιβίωσης στα 2 χρόνια είναι 44% και της επιβίωσης χωρίς νόσο ή πρόοδο νόσου 27% στα 4,5 έτη. Η επιβίωση χωρίς νόσο σε ασθενείς με χαμηλό φορτίο ανέρχεται σε 39% στα 4 έτη (p<0.00001). Σε πολυπαραγοντική ανάλυση μόνο η απάντηση με πλήρη ή μερική ύφεση έκρινε την έκβαση της ολικής επιβίωσης και της επιβίωσης χωρίς νόσο ή πρόοδο νόσου (p: 0,001). Απεβίωσαν συνολικά λόγω τοξικότητας της μεταμόσχευσης 6 ασθενείς, (2 κατά το πρώτο τρίμηνο). Η πιθανότητα θνητότητας από τη μεταμόσχευση προβάλλει 25% στους 55 μήνες (4,5 έτη), 6% τις πρώτες 100 ημέρες και 19% στους 12 μήνες (1 έτος). Συμπερασματικά, η διενέργεια RIST είναι εφικτή με αξιόπιστη σταθερή εμφύτευση και με αποδεκτή τοξικότητα στις πρώτες 100 ημέρες παρά την ηλικία και νοσηρότητα των ασθενών. Οι μεταμοσχεύσεις με σχήματα ελαττωμένης ισχύος πάσχουν από τους ίδιους περιορισμούς με της συμβατικής δηλαδή υποτροπή και GVHD. Η RIC-HCT αποτελεί εναλλακτική θεραπεία με δυνητική ίαση της νόσου σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που δεν έχουν δυνατότητα “κλασσικής” μεταμόσχευσης. Αναδεικνύεται όμως ότι είναι αποτελεσματική σε επιλεγμένους ασθενείς οιασδήποτε ηλικίας, σε πρωιμότερη φάση, επι χημειοευαίσθητης και με χαμηλό φορτίο νόσου. Ο απώτερος στόχος της ίασης των ασθενών δεν μπορεί να επικυρωθεί στη μικρή μελέτη όπως σε όλες τις ανάλογες διεθνείς μελέτες με RIST μεταμοσχεύσεις κυρίως λόγω του μικρού χρόνου παρακολούθησης.