Ποιότητα ζωής σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1: Συσχέτιση με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους

Abstract

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a multisystem genetic disorder which shows variable clinical expressivity and it is almost impossible to precisely predict its severity and clinical course. NF1 has a prevalence of 1:3000-3500 around the world, independently of ethnic or racial background. The responsible gene is located on chromosome 17q11.2 and it is considered to be a tumour suppressor gene. NF1 is an autosomal dominant condition and completely penetrant, although approximately half of the cases represent new mutations. Diagnosis of NF1 is made on the criteria set by the National Institutes of Health. Its main clinical manifestations include café-au-lait spots, neurofibromas (cutaneous, subcutaneous and plexiform), skinfold freckling, optic pathway gliomas, skeletal anomalies and Lisch nodules. Furthermore, there is an increased incidence of cognitive deficits among children with NF1, as well as a tendency to be shorter compared to their healthy siblings. The pathophysiology and the underlying pathogenetic mechanisms of NF1 are yet to be fully understood. The act of the NF1 gene as a tumour suppressor gene helps to interpret a lot of the patsy manifestations of the disease and the increased rate various neoplasms in the NF1 population. The gene product, neurofibromin, is a polypeptide which acts as a regulator of cellular growth and cellular function (of the astrocytes and of the Schwann cells in particular) through various intracellular mechanisms and its lack or reduced production seems to hold a key role in the appearance of patsy as well as diffuse manifestations of NF1. In the last two decades after the identification and cloning of the NF1 gene, clinical and laboratory research has provided a lot of new evidence for the disease. Nevertheless, despite the large number of publications which refer to NF1, literature concerning quality of life (QoL) in children with NF1, in very sparse. The aim of this study is to evaluate the QoL in children with NF1 and to highlight the disease parameters which bear the greater impact. For this purpose the Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ) was used. CHQ is a generic instrument, translated in Greek and validated for use in Greek patients. It measures by means of 50 items (questions) the impact of the disease on 12 aspects of QoL, covering the entire spectrum of QoL (physical functioning, social-school life, emotional and psychological status), and provides two summary scores, one for the physical and one for the psychosocial well-being of the patientευεξία των ασθενών. The CHQ results of the NF1 group were compared to those of a group of healthy age-matched peers. Furthermore, the patients underwent a series of clinical and laboratory tests in order to bring out disease complications with the greater impact. Statistical analysis was performed be means of Pearson and non-parametric Spearman correlations. Statistical significance was set at p<0,05). Conclusions: The use of CHQ in a group of Greek pediatric patients with NF1 and the statistical analysis of its results along with the results from the clinical and laboratory research led to the following results: 1. NF1 causes a statistically significant adverse overall effect on the patients QoL when compared to their healthy peers, and thus the initial hypothesis, made during the design of the study, is confirmed. 2. Cognitive deficits, central nervous system lesions, neurological, ophthalmologic and neuroophthalmologic complications and changes of appearance due to the cutaneous manifestations of the disease have the greatest impact on QoL 3. Good family relations and strong family cohesion are factors leading to improvement of the patients QoL. 4. More studies with larger cohorts of patients are needed for in order to clearly distinguish the disease-related variables with the greater impact on QoL, but also to set therapeutic goals which will include QoL as an endpoint. The results of this study combined with the results of other available studies could be considered a basis for the future development of a NF1-specific QoL instrument.

Η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1) είναι μία πολυσυστηματική γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μεγάλη κλινική ετερογένεια και απροσδιόριστη κλινική πορεία. Απαντάται με συχνότητα 1:3000-3500 σε όλο τον κόσμο ανεξάρτητα από εθνικά και φυλετικά χαρακτηριστικά. Το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 17q11.2 και θεωρείται ως ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Η νόσος κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, αλλά το 50% των περιπτώσεων είναι αποτέλεσμα καινούργιων μεταλλάξεων. Η διάγνωση της νόσου είναι κλινική σύμφωνα με τα κριτήρια που έχουν τεθεί από το National Institutes of Health. Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνουν τις καφεγαλακτόχροες κηλίδες, τα νευρινώματα (δερματικά, υποδόρια και πλεγματοειδή), τη φακίδωση των δερματικών πτυχών, τα γλοιώματα της οπτικής οδού, τις σκελετικές ανωμαλίες και τα οζίδια του Lisch. Επίσης, στα παιδιά με NF1, παρατηρούνται με αυξημένη συχνότητα και πιο διάχυτες βλάβες, όπως νοητικές και μαθησιακές διαταραχές καθώς και κοντό ανάστημα, ειδικά σε σχέση με υγιή αδέλφια. Η παθοφυσιολογία της νόσου δεν είναι απόλυτα γνωστή. Η δράση του NF1 γονιδίου ως ογκοκατασταλτικού γονιδίου βοηθά στην ερμηνεία πολλών εντοπισμένων βλαβών της νόσου και στην αυξημένη συχνότητα με την οποία εμφανίζονται διάφορες νεοπλασίες στον πληθυσμό των πασχόντων από NF1. Το προϊόν του γονιδίου, η νευρωϊνωματίνη, είναι ένα πολυπεπτίδιο που δρα, μέσω διαφόρων μηχανισμών, ως ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και της εύρυθμης λειτουργίας των κυττάρων (ειδικά των αστροκυττάρων και των κυττάρων του Schwann) και η έλλειψη ή η μειωμένη παραγωγή της οποίας, φαίνεται να παίζει ρόλο στην εμφάνιση τόσο των εντοπισμένων όσο και των διάχυτων βλαβών της NF1. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες μετά την κλωνοποίηση του NF1 γονιδίου η κλινική και εργαστηριακή έρευνα προσέφερε πολλά στοιχεία σχετικά με τη νόσο. Εντούτοις, παρά τον πολύ μεγάλο όγκο δημοσιεύσεων που αφορούν στην NF1, η βιβλιογραφία σχετικά με την ποιότητα ζωής (QoL) παιδιών με NF1, είναι πολύ περιορισμένη. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εκτιμήσει την QoL των παιδιών με NF1 και να αναδείξει τις παραμέτρους της νόσου με την μεγαλύτερη επίπτωση. Προς αυτή την κατεύθυνση εφαρμόστηκε το Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ), ένα ερωτηματολόγιο γενικής χρήσης μεταφρασμένο στα Ελληνικά και σταθμισμένο για χρήση σε Έλληνες ασθενείς, το οποίο μετρά με τη χρήση 50 ερωτήσεων την επίπτωση της νόσου σε 12 παραμέτρους της που καλύπτουν όλο το φάσμα της QoL (σωματική δραστηριότητα, κοινωνική-σχολική ζωή, συναισθηματική και ψυχολογική κατάσταση) και συνυπολογίζει και δύο συνολικά αποτελέσματα που αφορούν στην σωματική και την ψυχολογική-κοινωνική ευεξία των ασθενών. Τα αποτελέσματα του ερωτηματολογίου αντιπαρατέθηκαν με αυτά ομάδας υγιών παιδιών ίδιου ηλικιακού προφίλ. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μία σειρά κλινικών και εργαστηριακών δοκιμασιών για την ανάδειξη των επιπλοκών της νόσου με την μεγαλύτερη επίπτωση. Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων περιελάμβανε τη χρήση της μη παραμετρικής δοκιμασίας Spearman και της δοκιμασίας Pearson για την σύγκριση των αποτελεσμάτων του CHQ μεταξύ των δύο ομάδων (NF1 και μάρτυρες) και την αποκάλυψη στατιστικώς σημαντικών αποτελεσμάτων (p<0,05). Επιπλέον, εντός της ομάδας των παιδιών με NF1 πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση με την εφαρμογή των παραπάνω δοκιμασιών, για την ανάδειξη των παραμέτρων της νόσου με την μεγαλύτερη επίπτωση. Συμπεράσματα: Η εφαρμογή του CHQ σε ομάδα Ελλήνων παιδιατρικών ασθενών με NF1 και η στατιστική ανάλυση των ευρημάτων από τον κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο οδήγησε στα παρακάτω συμπεράσματα: 1. Η NF1 προκαλεί στατιστικώς σημαντική επιβάρυνση στη QoL των ασθενών, σε σχέση με τους υγιείς συνομήλικους, επιβεβαιώνοντας την αρχική υπόθεση κατά τον σχεδιασμό της μελέτης. 2. Οι νοητικές και μαθησιακές διαταραχές, οι βλάβες του κεντρικού νευρικού συστήματος με τις συνοδές νευρολογικές και νευροοφθαλμολογικές επιπλοκές και οι αλλαγές στην εμφάνιση λόγω των δερματικών εκδηλώσεων της νόσου αποτελούν τους παράγοντες με την μεγαλύτερη επιβάρυνση στην QoL. 3. Οι ισχυροί οικογενειακοί δεσμοί και οι καλές ενδοοικογενειακές σχέσεις συνιστούν παράγοντα βελτίωσης της QoL των ασθενών. 4. Απαιτούνται, περισσότερες και μεγαλύτερες μελέτες για την πλήρη διάκριση των επιπλοκών με τη μεγαλύτερη επίπτωση καθώς και η ανάπτυξη ενός ειδικού ερωτηματολογίου για την NF1.